Şizofreninin nedenini tam olarak bilmiyoruz. Bazı kuramlar var. Öncelikle birçok araştırmacı şizofreninin tek bir hastalık olmadığını, şizofreni tanısı altında farklı hastalıkların bulunduğunu düşünmektedir.

Bugün için en çok kabul gören kuram şizofreninin erken dönemde oluşan beynin gelişimsel bozukluğu olduğu görüşüdür. Anne karnında veya ilk bebeklik dönemlerinde beynin gelişim sürecindeki nedeni bilinmeyen bir şekilde bir bozulma özellikle ön beyin (prefrontal) bölgesinin gelişimini olumsuz etkilemekte ve kişinin sonraki yıllarda şizofreniye yakalanmasına yol açmaktadır. Beyindeki bozulmanın farklı genlerin kontrolünde ve çevresel etkenlerin etkisiyle oluştuğu öne sürülmüştür.

Şizofreniye yol açan tek bir gen söz konusu değildir.

Hamilelik ve doğum anormallikleri, çocukluk çağı fiziksel ve cinsel kötüye kullanımı veya çocukluk travmaları, göç, şehirleşme, stres, esrar ve benzeri madde kullanımı bilinen çevresel etkenlerdendir.

Şizofreniye yatkınlaştırıcı genlerin çevresel etkenlerle birlikte beynin prefrontal, temporal ve limbik sistemi içine olan sinir ağlarında işlevsel ve yapısal bozukluklara yol açması sonucunda şizofreni belirtileri oluşmaktadır.